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积雪草中一种三萜苷的合成(2)
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摘要:3结 论 本文以积雪草酸结构为母核,经乙酰化、水解等反应,合成了一个新的未见报道的积雪草酸所对应的苷酯,实验中对涉及到的反应条件进行了探索,
3结 论
本文以积雪草酸结构为母核,经乙酰化、水解等反应,合成了一个新的未见报道的积雪草酸所对应的苷酯,实验中对涉及到的反应条件进行了探索,尽可能减少反应副产物,提高产物产率。后续工作中,我们将对其进行相应的药理活性的研究。为今后的研究奠定了基础。
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积雪草为伞形科植物Centellaasiatica(L.)Urban的干燥全草[1],其化学成分包括三萜皂苷、三萜酸、多炔烯类和挥发油等[2]。但主要成分为三萜及其苷类化合物,包括积雪草苷B、羟基积雪草苷和积雪草苷(如图1所示),这三种皂苷在积雪草总苷中的含量超过80%[3]。该类化合物具有广泛的生物活性,特别是抗癌[4-5]、抗炎和伤口愈合[6-7]、抗糖尿病[8]、抗氧化和护肝[9]、抗丙型肝炎病毒(HCV)[10]和神经保护[11]等。图1积雪草苷、积雪草苷B和羟基积雪草苷的化学结构式Fig.1 Chemical structural formula of asiaticoside,asiaticoside B and hydroxyasiaticoside积雪草中的三萜类成分主要是羟基积雪草苷、积雪草苷、积雪草二糖苷、异参枯尼苷和波热米苷等。积雪草单糖苷是存在于积雪草中的一种天然产物。2008年刘瑜等[12]首次分离得到积雪草单糖苷。但是其自然资源有限,且分离纯化难度大,使得针对该化合物的药理学研究受到了极大的束缚。因此,我们将积雪草酸作为原料,利用化学反应,首次对积雪草单糖苷进行了合成研究,希望可以克服自然资源的束缚,较为系统的研究其药理活性,同时丰富五环三萜化合物的合成化学。具体的合成路线见图2,并对合成中化合物进行了初步的结构确认。图2积雪草单糖苷的合成路线Fig.2 Synthetic route of centella asiatica monosaccharide1仪器与材料AVANCE-300 MHz型核磁共振仪,德国Bruker;HP 1100LC/MSD,美国 PE;maXisimpact-HRMS,德国Bruker;RY-1熔点仪,天津市分析仪器厂。积雪草酸、无水葡萄糖、乙酸酐、三溴化磷、高氯酸、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、饱和NaHCO3水溶液、无水Na2SO4、NaOH水溶液,其余试剂均为化学纯或分析纯试剂。2方法与结果2.1 化合物的合成与表征2.1.1 2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖将无水葡萄糖(10 g,56 mmol)和高氯酸(0.14 mL)溶于乙酸酐(39.2 mL),缓慢加入三溴化磷(2.64 mL,28 mmol),冰浴下缓慢滴加水4.17 mL,控制内温不超过20 ℃。冰浴下搅拌12 h,反应液倾倒入冰水中,抽滤收集固体,依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗至中性,干燥后,乙醚/石油醚重结晶,得白色固体(13.53 g,59%) 2α,3β,23-三羟基熊果烷-12-烯-28-羧酸-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-D-吡喃葡萄糖酯将积雪草酸(0.15 g,0.31 mmol)、溴代乙酰葡萄糖(0.255 g,0.62 mmol)和碳酸钾(0.165 g,1.2 mmol)置于DMF(5 mL)中,室温搅拌过夜。过滤除去碳酸钾,母液倾入水中,乙酸乙酯萃取,依次以水、1 N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥后蒸去溶剂。快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯 1/1,V/V),得黄色固体(0.11 g,44%)。1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 0.54, 0.70 (each 3H,s), 0.79 (3H,d,J=11.1 Hz), 0.92 (6H,s), 1.04 (3H,s), 1.95, 19.8, 1.99, 1.99 (12H,s), 2.09 (1H,d,J=11.2 Hz), 3.01~3.06 (1H,m), 3.15~3.19 (1H,m),3.46~3.49 (1H,m), 3.92 (1H,dd,J=4.6, 14.2 Hz), 4.11~4.18 (4H,m), 4.36 (1H,t), 4.94 (2H,t), 5.19 (1H, brs), 5.41 (1H,t), 5.79 (1H,d,J=8.2 Hz)。ESI-MS: 841.6[M+Na]+ 2α,3β,23-三羟基熊果烷-12-烯-28-羧酸-β-D-吡喃葡萄糖酯将2α,3β,23-三羟基熊果烷-12-烯-28-羧酸-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-D-吡喃葡萄糖酯(0.21 g, 0.26 mmol)溶于THF(6 mL)和MeOH(4 mL)的混合溶剂中,滴加4 N氢氧化钠水溶液(1.5 mL),滴毕室温搅拌1 h。反应液用水稀释,用乙酸乙酯与四氢呋喃组成的混合溶剂萃取。有机层依次以1 N盐酸、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:10/1,V/V)得白色固体(0.13 g, 64%)。1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 0.55, 0.73 (each 3H,s), 0.83 (3H,d,J=6.3 Hz), 0.93, 0.94, 1.04 (each 3H,s), 2.13 (1H,d,J=11.0 Hz), 3.46~3.49 (1H,m), 3.59~3.62 (1H,m), 4.02 (1H,d,J=3.9 Hz), 4.09 (1H,d,J=4.4 Hz), 4.21 (1H,t), 4.31 (1H,t), 4.81 (1H,d,J=4.5 Hz), 4.87 (1H,d,J=4.5 Hz), 5.02 (1H,d,J=5.7 Hz), 5.16 (1H, brs), 5.20 (1H,d,J=7.9 Hz)。ESI-MS: 673.2[M+Na]+ 讨 论合成过程中研究了溴化剂、催化剂、反应温度和反应时间对收率的影响,结果见表1。表1反应条件对合成的影响Table 1Effect of reaction conditions on SynthesisNo溴化剂催化剂温度/℃时间/h产率/%1PBr3H2SO40 12~562PBr3H2SO425 24~293P/Br2H2SO40 12~234P/Br2H2SO425 24~125PBr3HNO30 12~346PBr3HNO325 24~307P/Br2HNO30 12~198P/Br2HNO325 24-9PBr3HClO40 12~5910PBr3HClO425 24~3711P/Br2HClO40 12~5512P/Br2HClO425 24~22鉴于以上反应条件的摸索,我们最终选择的反应条件是:以乙酸酐为溶剂,PBr3为反应原料,HClO4为催化剂,0 ℃反应约12 h,反应副产物相对减少,产率提高。3结 论本文以积雪草酸结构为母核,经乙酰化、水解等反应,合成了一个新的未见报道的积雪草酸所对应的苷酯,实验中对涉及到的反应条件进行了探索,尽可能减少反应副产物,提高产物产率。后续工作中,我们将对其进行相应的药理活性的研究。为今后的研究奠定了基础。参考文献[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:化学工业出版社,2015:283.[2] 陈军,华维一,孙宏斌.积雪草酸及其衍生物的生物活性研究概况[J].中草药,2006,37(3):458-460.[3] 吴博,茅仁刚,宋纯清,等.HPLC法测定积雪草总苷转化产物中积雪草酸B单葡萄糖苷、羟基积雪草酸单葡萄糖苷和积雪草酸单葡萄糖苷的含量[J].天然产物研究与开发,2012,24(12):54-56,100.[4] Kavitha C, Jain A, Agarwal C, et acid induces endoplasmic reticulum stress and apoptotic death in glioblastoma multiforme cells both in vitro and in vivo[J]. Molecular Carcinogenesis,2015,54(11):1417-1429.[5] Gonalves B M F, Salvador J A R, Silvia Marín, et al. Synthesis and biological evaluation of novel asiatic acid derivatives with anticancer activity[J]. Rsc Advances,2016,6(5):3967-3985.[6] Dong S H, Liu Y W, Wei F, et al. Asiatic acid ameliorates pulmonary fibrosis induced by bleomycin (BLM) via suppressing pro-fibrotic and inflammatory signaling pathways[J]. Biomedicine & pharmacotherapy=Biomedecine & pharmacotherapie,2017,89:1297.[7] Lee J W, Park H A, Kwon O K, et al. Asiatic acid inhibits pulmonary inflammation induced by cigarette smoke[J]. International immunopharmacology,2016,39:208-217.[8] Yu-Ning C, Yan C, Li W, et al. The effect of asiatic acid on renal c-Jun N-terminal kinase signaling pathway in diabetic rats[J]. Acta Universitatis Medicinalis Nanjing(Natural ence),2011,31:399-403.[9] Qi Z, Ci X, Huang J, et al. Asiatic Acid Enhances Nrf2 Signaling to Protect HepG2 Cells from Oxidative Damage through Akt and ERK Activation[J]. Biomed. Pharmacother,2017,88:252-259.[10] Gao Z H, Gao R R, Dong X R, et al. Selective oxidation-reduction and esterification of asiatic acid by Pestalotiopsis microspora and anti-HCV activity[J]. Phytochemistry Letters,2017,19:108-113.[11] Newman D J, Cragg G M. Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014[J]. Journal of Natural Products,2016,79:629-661.[12] 刘瑜,赵余庆.积雪草化学成分的研究[J].中国现代中药,2008(3):7-9.
文章来源:《合成纤维》 网址: http://www.hcqwzz.cn/qikandaodu/2021/0126/420.html